La clave para que la inmunoterapia T CAR cure al primer paciente con leucemia linfática crónica

La leucemia linfática crónica (LLC) es una enfermedad causada por una producción por la médula ósea de linfocitos anómalos, que acaban acumulándose en la sangre, médula ósea, ganglios linfáticos, hígado y bazo. Una LLC que se corresponde con el tipo de leucemia más común en adultos –afecta a 4 de cada 100.000 adultos españoles, para un total cercano a los 1.800 nuevos diagnósticos anuales– y en la que los pacientes en fase avanzada –o de ‘alto riesgo’, en la que el número de linfocitos acumulados es muy elevado– cuentan con muy pocas opciones terapéuticas eficaces y, por ende, con una corta esperanza de vida. Sin embargo, la inmunoterapia T CAR podría cambiar este panorama tan desolador. De hecho, el pasado mes de julio ya se publicó un estudio en el que se mostraba que esta T CAR podría llegar a reducir, e incluso eliminar, las células LLC en hasta un 71% de los pacientes adultos en los que el resto de tratamientos no resultan efectivos. Y ahora, investigadores del Centro Oncológico Abramson de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia (EE.UU.) han presentado el primer caso de un paciente con LLC que lleva ya cinco años en remisión –o lo que es lo mismo, curado– gracias a este tipo de inmunoterapia.

El estudio, publicado en la revista «Nature», describe lo que los autores definen como «una serie de eventos afortunados» y muestra que la respuesta al tratamiento está directamente asociada al lugar en el que el ‘receptor de antígeno quimérico’ (CAR) se inserta en el ADN del linfocito T que será manipulado. Un hallazgo crucial dado que muestra el camino para ‘corregir’ la falta de respuesta de algunos pacientes a este tipo de inmunoterapia.

Una ‘serie de eventos afortunados’
La ‘transferencia adoptiva de linfocitos T’ o T CAR, también denominada ‘terapia con células anticancerígenas T’, es un tipo de inmunoterapia para el cáncer en la que se extraen linfocitos T del propio paciente, se cultivan en el laboratorio y, una vez alcanzan un número considerable, se vuelven a introducir –o según la terminología científica, ‘transferir adoptivamente’– en el enfermo para que combatan el tumor. Una terapia que, entre otras ventajas, permite que linfocitos extraídos para su cultivo sean manipulados genéticamente con objeto de potenciar su actividad anticancerígena. Así, lo que se hace es añadir a estos linfocitos un receptor de antígeno quimérico específicamente diseñado para rastrear y destruir a un invasor –o ‘antígeno’– específico, en este caso la proteína CD19 que se encuentra en la superficie de las células de la LLC.

El estudio abre el camino para ‘corregir’ la falta de respuesta de algunos pacientes LLC a este tipo de inmunoterapia

Por lo general, los pacientes tratados con la T CAR reciben tres infusiones consecutivas con dosis creciente de los linfocitos T manipulados –del 10%, 30% y 60%–. El objetivo es evitar los efectos secundarios asociados a esta inmunoterapia, sobre todo el denominado ‘síndrome de liberación de citoquinas’ (CRS) –más comúnmente conocido entre los médicos como ‘tormenta de citoquinas’–, que cursa con síntomas similares a los de la gripe, caso de la fiebre, las náuseas y el dolor muscular, de diversa intensidad. De hecho, esta CRS puede ser tan grave que el paciente puede acabar ingresado en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI).

Y este régimen de tres infusiones, ¿se aplicó también al paciente finalmente curado? Pues no. Cuando menos en inicio. De hecho, solo recibió las dos primeras y no se produjo ninguna respuesta. Como explica J. Joseph Melenhorst, co-autor de la investigación, «no fue hasta el día 50 cuando el paciente experimentó el CRS, lo que indicó que los linfocitos T CAR eran activos y que podrían tener un efecto antitumoral». Así que lo que hicieron los autores fue someter al paciente a pruebas de imagen. Y lo que vieron es que, efectivamente, la inmunoterapia estaba haciendo su papel, por lo que decidieron administrar la última infusión y el paciente se curó. Y así sigue, curado, tras cinco años.

Como indica Carl June, co-autor de la investigación, «es el resultado que siempre hemos esperado. Además, ya sabemos que podemos aprender mucho de cada paciente. Así que lo que hicimos fue fijarnos en sus características para tratar de comprender en la medida de lo posible qué había sucedido y por qué».

Es el resultado que siempre hemos esperado. Además, ya sabemos que podemos aprender mucho de cada paciente

Los resultados mostraron que el paciente logró la remisión por uno de sus linfocitos T CAR, y únicamente uno, se había multiplicado y había dado lugar a una nueva línea de linfocitos antitumorales. Y transcurridos cinco años desde la administración del tratamiento, estas células T CAR todavía permanecían en el sistema inmune del –otrora– enfermo.

Como refiere Joseph A. Fraietta, director de la investigación, «lo primero que hallamos es que podíamos rastrear el linaje de los linfocitos T CAR del paciente hasta una única célula original. Es un resultado muy destacable, pues lo que esencialmente nos está diciendo es que la dosis mínima que necesitamos de linfocitos T CAR para que hagan su trabajo es únicamente uno».

Romper el ADN
Para convertir un linfocito T en un linfocito T CAR, lo que hay que hacer es introducir el CAR –en el caso de la LLC para que reconozca específicamente la proteína CD19 de las células cancerígenas– en el ADN del linfocito T. Lo cual se realiza utilizando un vector –un virus genéticamente modificado para que sea inocuo– con un resultado totalmente aleatorio. Esto es, el gen del CAR puede insertarse en cualquier lugar del genoma del linfocito. Pero atendiendo al éxito del tratamiento en este paciente específico, los autores analizaron dónde se había colocado específicamente el gen del CAR. Y lo que vieron es que se había situado en un gen llamado ‘TET2’, que normalmente regula la proliferación de los linfocitos. Así, lo que pasó es que al ‘colarse’ la secuencia del CAR, el gen ‘TET2’ se vio interrumpido y, en consecuencia, no era funcional. El resultado es que los nuevos linfocitos T CAR, liberados del control de ‘TET2’, pudieron multiplicarse de forma masiva.

Como concluye Joseph Fraietta, «los linfocitos T que normalmente combaten la infección no pueden derrotar al cáncer por sí mismos porque son viejos, su momento ya ha pasado y, por lo general, se ven superados en número. Sin embargo, los linfocitos más jóvenes marcan la diferencia porque tienen la capacidad de expandirse masivamente y formar un ejército. En este caso, tuvieron la oportunidad de llevar a cabo su labor porque el gen ‘TET2’ estaba inhibido, lo que afectó a ciertas vías epigenéticas para impulsar esta respuesta».

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